国产组合，刷新一线治疗UC东亚人群OS历史

　　自Padcev+K药突破尿路上皮癌一线治疗起，ADC+IO便成为全球创新药开发的下一个趋势，但谁能想到，继“P+ K”之后，全球在ADC+IO三期注册临床中再次取得突破的，是一对国产的组合。

　　10月19日，荣昌生物一项维迪西妥单抗（RC48）联合特瑞普利单抗（PD-1）对比化疗一线治疗HER2表达局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）的三期研究RC48-C016亮相ESMO，研究达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双重主要终点，PFS达到13.1个月，OS达到31.5个月，结果具备显著统计学差异和重大临床获益，同时这一研究数据也刷新了一线治疗UC纯中国人群的OS记录。

　　这项数据的重磅性尤为引人瞩目，一是该研究以“最新突破性研究”口头报告的形式进行展示，而且是中国泌尿肿瘤领域注册研究首次荣登ESMO大会主席论坛；二是该研究同步全文在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），这代表该研究数据突破性获得全球顶刊的认可。

　　维迪西妥单抗过去国内获批的胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌均处中后线治疗，如今获得RC48-C016研究的重磅加持，将开启一线治疗的远大征程，商业化加速可期。

　　全维度突破的疗效数据　　

　　早在2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南就已将“维迪西妥单抗+特瑞普利单抗”列为一线治疗HER2表达（IHC 1+/2+/3+）晚期/转移性UC的III级推荐，随着RC48-C016研究的公布，该组合在指南的地位将进一步提升。

　　RC48-C016研究真正重磅性在于，这是全球首个HER2 ADC联合PD-1取得确证性碾压式优效的一线治疗UC数据。　　

　　RC48-C016是一项随机对照、中国多中心的III期临床，针对初治且存在HER2表达（HER2 IHC 1+/2+/3+）的晚期UC患者，对照组为吉西他滨联合顺铂/卡铂（这也是过去近40年的一线治疗方案），主要双终点为PFS和OS，而次要终点包括DCR、ORR等。　　

　　在PFS层面，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗治疗组画出了一条非常漂亮的曲线，mPFS达到13.1个月，显著优于对照组的6.5个月，mPFS相比含化疗实现了翻倍，0.36的HR也展出这一项数据的统计学显著性；

　　在肿瘤领域的金标准OS层面，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗组合也将mPFS的显著优势转化为了mOS的显著获益，治疗组mOS为31.5个月，同样显著优于对照组的16.9个月，仍然能够取得较含化疗高出近一倍的OS，0.54的HR便览全球历史注册三期临床也是出类拔萃的存在。

　　不仅在研究主要双终点中表现出色，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗组合的ORR、DCR也同样过硬。治疗组76.1%的ORR远超对照组的50.2%，治疗组DCR则是高达91.4%，远超对照组的77.6%。

　　值得注意的是，在所有预设亚组中，mPFS、mOS获益普遍一致，无论患者内脏转移状态如何、是否使用顺铂、PD-L1的表达水平高低、HER2表达水平高低等，这代表维迪西妥单抗+特瑞普利单抗这一组合巨大的疗效与市场潜力，未来有望写入指南作为一线治疗UC全人群推荐。　　

　　无论是比较一线治疗UC的历史标准治疗方案，还是对比现有的Padcev+K药新方案，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗组合的数据都是非常能打的。

　　过去几十年国内UC一线治疗以“含铂化疗”为主，包括吉西他滨+顺铂（GC）、MVAC等方案，能耐受顺铂的患者ORR约40-50%，mOS为14-15个月；不能耐受顺铂的患者，以吉西他滨+卡铂为主，疗效更有限，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗在RC48-C016研究对老标准治疗方案展现出了确证碾压式的疗效。

　　另一边， Padcev+ K药在一线治疗UC的EV-302研究中显著延长OS（31.5月 vs 16.1月）与PFS（12.5个月 vs 6.3个月），维迪西妥单抗+特瑞普利单抗显著延长OS（31.5月 vs 16.9月）和PFS（13.1个月 vs 6.5个月），在非头对头比较下与其不相伯仲。

　　值得注意的是， Padcev+ K药获得CDE批准是基于全球多中心研究EV-302，该试验入组886名患者（其中仅有176名东亚人群患者），而RC48-C016是一项中国的多中心临床，484名患者全部为中国患者。至少从人群来看，RC48-C016研究提供了更扎实的东亚人群数据，为维迪西妥单抗+特瑞普利单抗组合对中国一线UC患者临床获益有更充分的证据。

　　HER2与Nectin4之辨？

　　不可否认，有Padcev+K药珠玉在前，而Nectin4在UC的表达量高达90-97%，自然会有观点认为HER2 ADC在竞争中吃亏或维迪西妥单抗+特瑞普利单抗组合在后续竞争存在压力，但这显然有失公允。

　　维迪西妥单抗+特瑞普利单抗组合具备十足差异化优势，这源于RC48-C016研究扎实和确证数据支持。

　　值得注意的是，HER2表达在中国UC人群中同样较高，研究显示：HER2高表达（免疫组化IHC 2+或3+）率为58.4%，此外还有23%的患者为HER2低表达（IHC 1+），合计表达率超过81%。　　

　　聚焦RC48-C016研究入组患者的基线，入组患者不仅包括了376名HER2中高表达的患者，还包括108名HER2低表达（IHC 1+）。可以看到，HER2低表达患者亚组mPFS为12.3个月（HR=0.42），与HER2中高表达患者亚组的13.1个月（HR=0.34）差距较小，而在OS层面降低死亡风险概率被进一步拉近，HER2低表达患者亚组OS为26.2个月（HR=0.55），HER2中高表达患者亚组31.5个月（HR=0.54）。

　　HER2中高表达患者和HER2低表达患者亚组的HR对比结果表明，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗组合不仅能够使HER2中高表达患者临床获益，大量HER2低表达的患者也能从中获益，这提示该组合可覆盖HER2中高低表达全线人群治疗，并且有望成为“P+K”之外的另一种差异化治疗选择。

　　另外，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗组合展现出优异的安全性，在治疗期间对提升患者的生存质量更为友好。

　　RC48-C016研究中，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗治疗组≥3级治疗相关不良事件总体发生率仅为55.1%，显著低于对照化疗组的86.9%。联合组主要不良事件包括肝脏指标升高（AST、ALT）与周围神经病变，大部分不良事件为1-2级；而对照化疗组的不良反应为血液毒性，且3-4级血液学毒性发生率较高，包括贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少。反观 Padcev+K药组合全球注册性研究EV-302中，联合治疗组≥3级治疗相关不良事件发生率为55.9%（对照化疗组为69.5%），主要不良反应为皮肤反应（15.5%）、周围神经病变（6.8%）和高血糖（6.1%）等。

　　还有一些值得注意的关键安全性指标，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗联合治疗组因治疗相关不良事件而导致停药的比例为12.3%，而EV-302研究是21.9%；维迪西妥单抗+特瑞普利单抗联合治疗组中因不良事致死的有3例患者（1.2%），这一比例在同类患者属于极低水平，而EV302研究的不良事件致死率为3.9%。

　　仍然值得注意的是， Padcev +K药组合因为引起严重甚至致命的皮肤不良反应被FDA赋予黑框警告，一定程度限制了该组合药物的应用。

　　如此看来，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗组合有望凭借更低的不良反应率和更低的停药率，为患者提供更优的生存质量，同时也将成为与Padcev+K药组合分庭抗礼的一线UC差异化治疗选择。

　　联用PD-1，维迪西妥单抗插上翅膀

　　目前，荣昌生物的维迪西妥单抗在国内获批三个适应症，包括既往接受2种系统化疗的HER2高表达的胃癌患者、既往接受过含铂化疗HER2高表达UC患者和既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性含肝转移的乳腺癌患者，可以看到这些适应症普遍为二线三线等中后线适应症，影响了维迪西妥单抗商业化放量速度和市场空间。

　　以尿路上皮癌为例，资料显示其发病率位列全球第十大肿瘤，仅欧美、日本、中国等主要市场，每年新发的一线尿路上皮癌患者就有8.7万例，二线及以上尿路上皮癌患者有4.7万例。

　　荣昌生物的维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗一线HER2全表达的UC已经在今年7月递交上市申请，有望在2026H1获得CDE批准（增加新适应症），从一线晚期UC患者是二线患者的1倍的数据看，该组合获批后不仅仅是为维迪西妥单抗扩充UC适应症200%的市场，考虑到联合用药患者生存期有一个巨大的飞跃（用药时间同步拉长），届时维迪西妥单抗商业化增量可能会显著增加。

　　同样， Padcev+ K药组合在获得FDA批准一线晚期UC后Padcev的销售曲线也可以作为一个直观的参照。Padcev首个获批适应症为既往接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂晚期UC患者（2019年12月），2022年该药物销售约4.5亿美元。直到2023年4月FDA加速批准Padcev+K药的组合疗法一线治疗不适于接受含顺铂化疗的UC患者，Padcev销售突飞猛进，2023-2024年及2025H1全球销售额分别为10.3亿美元、15.88亿美元、10.3亿美元。

　　待到维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗国内一线治疗UC获批，维迪西妥单抗复制Padcev的销售放量路径，是大概率事件。　　

　　从荣昌生物对ADC+IO联用布局来看，我们不妨对公司在下一代免疫治疗市场占据一部分可观的市场份额有更多的期待，一方面维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗海外三期正在由合作伙伴辉瑞推进，公司海外市场的预期完全未导入；另一方面，公司除了维迪西妥单抗联用PD-1在推进外，间皮素ADC管线RC88联合PD-1也在进行多项实体瘤的二期临床探索，并且公司的CLDN18.2 ADC管线RC118在ESMO上已经读出联用PD-1/VEGF管线RC148治疗晚期胃癌的数据，ORR为 52.4%，DCR为 95.2%，表现同样出色。　　

　　结语：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在一线晚期UC患者中的大获全胜不仅对荣昌生物而言有着重大商业价值，同时也创造了国产ADC+IO组合刷新一线治疗UC东亚人群PFS、OS的纪录。而我们相信，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗组合的成功，只是荣昌生物在ADC +IO长期布局的第一战果，还有更多更优异、更突破性的联用布局和数据读出将接踵而来，将公司带上一个全新的高度。